Fallout 4 gaat zich in 2287 afspelen, precies 10 jaar na Fallout 3. De game speelt zich af in Boston en zijn omgeving. De downtown van Boston is overgenomen door 'The Institute' -een groep studenten en techniek liefhebbers-, deze groep wijdt zijn leven aan technologie.

De omgeving van Boston is een wasteland met kleine steden en af en toe een vault. Logan Internation Airport is overgenomen door de Brotherhood of Steel en deze groep wil technologie in handen krijgen om wapens mee te maken. Met deze wapens wil de Brotherhood of Steel een oorlog tegen The Institute beginnen.